去势对抗性排头兵的腺癌（CRPC）是排头兵的腺癌突破的终末时段，其常见驱动器原则为雄激素类多巴胺受体（AR）网络移动信号环路再缴活。AR网络移动信号减弱剂（如恩杂鲁胺）虽能还减弱CRPC突破，但抗药率高，作罢为临床药学治疗方法的管理处技术难题。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑大家/山大齐鲁/上海大家合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

实验但是

01.多个学分析一下确定ZDHHC2为核心细胞

蛋白质组、脂质组、棕榈酰化体现组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2益于CRPC内部在恩杂鲁胺开展后的存活率

02.ZDHHC2的转录监测

凭借ChIP-Atlas发展FOXA1、AR等可以调节管控ZDHHC2，ChIP-seq彰显FOXA1在ZDHHC2启用子的拥有率有明显身高，而AR无不一致性（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均有明显缩减ZDHHC2的mRNA及核蛋白能力面（图2E-H），过表达爱FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需整合TET2也能调节管控ZDHHC2，且TET2使用不根据其酶活（图2K-L）；且发展FOXA1/CXXC5/TET2符合物凭借资料ZDHHC2启用子区H3K27ac能力面，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC组织中，ZDHHC2遗传基因的转录水平方向调涨

03.ZDHHC2顺利通过限制铁消失使得抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2神经元蛋清组出现，铁牺牲核心性win7驱动分子ACSL4更为明显上浮（图3C），脂质组出现脂质新陈代谢混乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1治理 （ZDHHC2克剂型）可更为明显增长CRPC神经元的脂质过钝化水平面、MDA含磷量、脂质ROS，较低神经元存活期（图3H-J）；ZDHHC2过传达可较低可以达到铁牺牲公式，稳定线粒身型态（图3K-L）；铁牺牲克剂型（Lip-1）可改版恩杂鲁胺对明感CDX仿真模型的抑瘤的效果，介绍信铁牺牲是恩杂鲁胺药用价值的核心性介导影响。

图3 ZDHHC2进行减弱脂质过氧化的物转换成和铁死忙，提高恩杂鲁胺抗药力性

04.ZDHHC2用USP19力促ACSL4泛素-淀粉酶酶体可降解

ZDHHC2仅影向ACSL4蛋清能力（不影向mRNA），泛素-蛋清酶体限药物药制剂（MG132）可逆反应转ACSL4生物可降解，而自噬限药物药制剂（Baf-A1）失效，关系证明其调节用依耐泛素化生物可降解（图4A-C）；棕榈酰化蛋清组选择到4个泛素涉及到的蛋清，仅敲低USP19可降ACSL4蛋清能力（不影向mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4就直接能够 用（GSTpull-down/PLA查验），实现限制ACSL4的K48位泛素化延长至其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前头腺癌组织机构处理芯片界面显示ACSL4与USP19蛋清能力正涉及到的，与ZDHHC2负涉及到的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2依据USP19使得ACSL4的泛素-淀粉酶酶体挥发

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19随便融合，融合范围为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT检测认定书USP19存在的内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择信息显示，仅ZDHHC2敲除可相关性减小USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表现可激发其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化核蛋白组及转变检测认定书，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S转变体棕榈酰化含量相关性减小（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗改其与ACSL4的结合实际

ZDHHC2过传达可减小USP19与ACSL4的间接做用，TTZ1加工处理或ZDHHC2敲除则减弱该做用（图6A-C）；USP19C152S突变率体与ACSL4切合更强，可不错减弱铁身故、提升自己恩杂鲁胺铭感性的（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁身故激发，证件ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的活性聊天（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会消弱其与ACSL4的能够 效应，而能经由可抑制铁死亡者来有助于抗药效性

07.ZDHHC2调节剂TTZ1的效用与很安全等级

ZDHHC2敲除后，TTZ1不是作用ACSL4平行、铁枯死要求及恩杂鲁胺比较灵敏状态（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1比较灵敏/耐药性肺结核性肿瘤细胞及恩杂鲁胺耐药性肺结核性PDX类别中，TTZ1可相关性完全恢复ACSL4平行、促活铁枯死、反转耐药性肺结核性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺共同运用不作用小鼠身高、身体基本功能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺加工处理后加速CRPC受损细胞的活下来

经典文章工作小结

本设计涉及去势忍受性前某腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药肺结核性毛病，凭借两组学探讨知道棕榈酰适当转移酶ZDHHC2是关键点带动分子，导至恩杂鲁胺抗药肺结核性；设计精英团队联合开发的ZDHHC2特情人缓和剂TTZ1可在CRPC神经细胞系和求美者特征异种移殖（PDX）模型工具中终结恩杂鲁胺抗药肺结核性，灵魂存在ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克制CRPC抗药肺结核性的可以用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中出现异常过表达出，并抑制作用铁身亡新机制图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱微菌物可出示成品最火面、技木管理体系最旺盛期的半胱氨酸呈现系成品，涉及棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、被氧化还原系统、解离巯基，沉淀了丰富的的顶目工作经验，肋力一系一篇文章公布。作为一个脂质分泌查重行业领域的精耕细作者，拜谱微菌物在校园营销推广活动的环节之中所构建了加强制度建设的脂质分泌化解设计包括:MLT4500临床高通骁龙芯片量靶向疗法药物药物疗法疗法脂质组、PLT5500蕨类植物高通骁龙芯片量靶向疗法药物药物疗法疗法脂质组、靶向疗法药物药物疗法疗法脂质组（2500+）、短链脂质酸、解离脂质酸靶向疗法药物药物疗法疗法分泌组及非靶向疗法药物药物疗法疗法脂质组、的欢迎咨询了解。，合作项目共研!

关联性论文参考文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（规范资料有误，变更为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）